Implementación de mapas de acción farmacogenómica a la herramienta de análisis mecanístico HiPathia

Abstract

Los modelos computacionales basados en la biología de sistemas nos permiten estudiar procesos biológicos complejos. El algoritmo HiPathia es un modelo mecanístico de análisis de vías de señalización que proporciona interpretaciones de las consecuencias que tienen los niveles de expresión génica sobre los circuitos de señalización y la funcionalidad celular. Esto permite realizar simulaciones de los mecanismos de enfermedad o la respuesta a fármacos (farmacocinética y farmacodinámica), con la intención de predecir su eficacia y sus posibles efectos adversos a partir de datos de expresión de genes en muestras de tejido. Para ello se implementaron, por medio de un parseador automático, tres vías de metabolismo de fármacos disponibles en las bases de datos PharmGKB, y se adaptó la información de estas rutas a la herramienta HiPathia. Posteriormente datos de hígado sano disponibles en GTEx, fueron utilizados para anális de expresión diferencial de genes. Aquí se presentan tres casos de uso: fluoropirimidinas, tiopurinas y metotrexato. Se detectaron un total de 206 nodos, y 27 circuitos con activación diferencial. El enfoque actual centrados en genes individuales y sus variantes ignora la complejidad de los procesos celulares que explican los fenotipos de metabolización. Por tanto, el uso de modelos mecanísticos abren nuevas vías para comprender las complejas relaciones entre los genes que, en última instancia, permiten la inferencia del fenotipo de metabolización. Por medio de su implementación con 3 casos de uso, se demuestra que los métodos de análisis mecanístico de rutas, por medio de la herramienta HiPathia, pueden ayudar a descubrir mecanicistas biomarcadores predictivos de la eficacia y la toxicidad de fármacos.