Estudio comparativo del mecanismo inmunomodulador de Dasatinib vs Imatinib mediante proteómica y fosfoproteómica

Abstract

Los inhibidores de tirosina quinasas (ITK) son fármacos que bloquean la actividad de quinasas implicadas en la proliferación y señalización celular, con aplicaciones clínicas en oncología. Estudios recientes han descrito su papel inmunomodulador y antiviral. El obje<vo de este trabajo fue evaluar y comparar el efecto inmunomodulador de los ITK ima<nib y dasa<nib en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) humanas mediante análisis proteómico y fosfoproteómico. Se buscó iden<ficar proteínas, fosfoproteínas y rutas diferencialmente reguladas por ambos fármacos, con el fin de estudiar sus mecanismos de acción y su implicación en la modulación de procesos inmunitarios y virales. Las PBMCs de once donantes sanos fueron estimuladas con fitohemaglutinina (PHA) e interleucina-2 (IL-2), y tratadas con imatinib (10 μM) o dasatinib (75 nM) durante 72 h. Tras la extracción proteica y digestión enzimática, se analizaron las muestras mediante LC- MS/MS. Los datos se procesaron en R para el análisis diferencial y funcional, y la base de datos STRING para generar redes de interacción proteína-proteína (PPI). El análisis del proteoma y fosfoproteoma mostró una clara separación entre las condiciones control, imatinib y dasatinib, con perfiles moleculares diferentes. Dasatinib reguló un número significativamente mayor de proteínas y fosfoproteínas con respecto a las condiciones control, afectando rutas relacionadas con la biogénesis ribosomal, el procesamiento de ARN, la remodelación de la cromatina y la adhesión celular. Imatinib, en cambio, moduló principalmente proteínas implicadas en funciones nucleares y estructurales. Las redes PPI reflejaron una mayor conectividad y diversidad funcional en las muestras tratadas con dasatinib. Estos resultados indican que dasatinib ejerce un efecto inmunomodulador off-target más amplio que imatinib, que es más específico de su diana terapéutica, modulando múltiples rutas de señalización y fosforilación asociadas a la función inmune, el control de la proliferación celular y la dinámica nuclear, reforzando su papel como regulador de la respuesta inmune y posible candidato para futuras aplicaciones terapéuticas en infecciones virales persistentes.