Estudio del impacto del PFOA sobre la hepatotoxicidad de amoxicilina-clavulánico y azatioprina en hepatocitos humanos

Abstract

El daño hepático inducido por fármacos (DILI, de sus siglas en inglés) forma parte de las Reacciones Adversas a Medicamentos (Adverse Drug Reactions (ADR) de sus siglas en inglés) hepáticas causadas por síntomas inesperados a dosis usuales y terapéuticas, destacando el DILI idiosincrático (iDILI). Tiene principalmente tres tipos de patrones de daño, colestásico, hepatocelular y mixto. La incidencia de esta patología se encuentra en aumento, siendo de suma importancia la farmacovigilancia tras la liberación de un nuevo fármaco al mercado. En este trabajo, se han estudiado varios fármacos con mayor incidencia en el iDILI, como la amoxicilina asociada con ácido clavulánico y la azatioprina. La susceptibilidad a DILI puede verse afectada por otros factores involucrados como la exposición a determinados contaminantes ambientales, como el ácido perfluorooctanoico (PFOA), que generen un daño hepatotóxico o sensibilicen los hepatocitos de manera adicional, pudiendo empeorar el daño al administrarse el fármaco. El objetivo principal de este estudio es observar si el uso concomitante de amoxicilina y ácido clavulánico o la azatioprina con una exposición al contaminante PFOA tiene un efecto hepatotóxico aditivo en hepatocitos humanos. Para ello, realizamos diversos ensayos de viabilidad empleando PFOA tanto con amoxicilina-clavulánico como con azatioprina en hepatocitos humanos upcyte®. Concretamente, en el caso de PFOA con azatioprina, realizamos un pretratamiento previo del contaminante para simular de manera más fiel a la realidad la exposición continua a la que está sometida la población. Además, en el caso de PFOA con el ácido clavulánico, analizamos genes involucrados en la síntesis del glutatión de la ruta NRF2 de defensa ante estrés oxidativo, debido a que de manera individual ambos compuestos eran capaces de generar este estrés en el hepatocito. Hemos podido concluir que hay un efecto sinérgico en el uso conjunto de PFOA con amoxicilina y ácido clavulánico, afectando en mayor medida la viabilidad celular, además de observar una mayor susceptibilidad a la azatioprina en aquellos hepatocitos expuestos al tratamiento con PFOA. Finalmente, en el análisis de expresión génica se observaron genes sobreexpresados al aplicar el tratamiento de PFOA combinado con ácido clavulánico en comparación a los hepatocitos tratados con los compuestos de manera individual.